Hijo de Zebedeo y Salomé. Era el hermano mayor de Juan el Apóstol. Su maestro Jesús les puso el sobrenombre de «hijos del trueno». Su nombre en hebreo es Jacob, pero con el tiempo se ha ido deformando. Fue uno de los primeros que recibieron la llamada de Jesucristo, cuando estaba pescando en el lago de Genesaret junto a su hermano. Tuvo un papel especial en el desarrollo del milagro de la hija de Jairo, y fue uno de los discípulos más apreciados por Jesucristo, de tal manera que estuvo presente en dos de los momentos más importantes.  -la Transfiguración en el monte Tabor; y la oración en el Huerto de los Olivos- junto a Simón Pedro y a su hermano Juan.
Según una tradición medieval, tras el Pentecostés (hacia el  33 d. C.), cuando los apóstoles son enviados a la predicación, Santiago habría cruzado el mar Mediterráneo y desembarcado para predicar el Evangelio en la Hispania (España y Portugal). Según unos relatos, su prédica habría comenzado en la Gallaecia, a la que habría llegado tras pasar las Columnas de Hércules. Según el escritor gaditano Fray Gerónimo de la Concepción, Santiago fue quien consagró el Templo de Hércules a San Pedro (Sancti Petri). Siguió bordeando la Bética y la deshabitada costa de Portugal; otras tradiciones afirman su llegada a Tarraco y su viaje por el valle del Ebro, hasta entroncar con la vía romana que recorría las estribaciones de la Cordillera Cantábrica y terminaba en la actual La Coruña. Una tercera versión postula su llegada a Carthago Nova (actual Cartagena, por el barrio de Santa Lucía), de donde partiría hacia el norte. Esta tradición hace de Santiago el santo patrón protector de España.
En cualquier caso, la tradición de la evangelización por el Apóstol Santiago indica que este hizo algunos discípulos, y siete de ellos fueron los que continuaron la tarea evangelizadora una vez que Santiago regresó a Jerusalén. Para ello fueron a Roma y fueron ordenados obispos por San Pedro. Son los siete Varones apostólicos. La tradición de los Varones Apostólicos los sitúa junto a Santiago en Zaragoza cuando la Virgen María se apareció en un pilar.
De acuerdo con la tradición cristiana, hacia el año 40, el 2 de enero, la Virgen María se apareció a Santiago el Mayor en Caesaraugusta. María llegó a Zaragoza «en carne mortal» —mucho antes de su asunción— y como testimonio de su visita habría dejado una columna de jaspe conocida popularmente como «el Pilar». Se cuenta que Santiago y los siete primeros convertidos de la ciudad edificaron una primitiva capilla de adobe en la vera del Ebro.
Tras la misión de evangelizar en Hispania, el apóstol Santiago regresó a Jerusalén, según los textos apócrifos, para, junto a los grandes discípulos de Jesús, acompañar a la Virgen en su lecho de muerte. Allí fue torturado y decapitado en el año 42 por orden de Herodes Agripa, rey de Judea.
Fueron estos siete discípulos, relata la leyenda, los que, tras escaparse aprovechando la oscuridad de la noche, trasladaron el cuerpo del apóstol Santiago en una barca hasta Galicia, adonde arribaron a través del puerto de Iria Flavia (actual Padrón). Los varones depositaron el cuerpo de su maestro en una roca -que fue cediendo y cediendo, hasta convertirse en el Sarcófago Santo- .

Visitaron a la reina Lupa, que entonces dominaba desde su castillo las tierras donde ahora se asienta Compostela, para solicitarle tierras para sepultar a Santiago.
La reina acusó a los recién llegados de pecar de soberbia y los envió a la corte del vecino rey Duyos, enemigo del cristianismo, que acabó encerrándolos. Según la tradición, un ángel liberó a los siete hombres de su cautiverio y, en su huida, un nuevo milagro acabó con la vida de los soldados que corrían tras ellos al cruzar un puente, pero no fue el único contratiempo con el que se toparon los varones. Los bueyes que les facilitó la reina para guiar el carro que transportaría el cuerpo de Santiago a Compostela; resultaron ser toros salvajes. que milagrosamente, fueron amansándose solos a lo largo del camino. Lupa, atónita ante tales episodios, se rindió a los varones y se convirtió al cristianismo.
No fue hasta ocho siglos más tarde, en el año 813, cuando un ermitaño llamado Pelaio alertó al obispo de Iria Flavia, Teodomiro, de la extraña y potente luminosidad de un campo de estrellas que observó en el monte Libredón (de ahí el nombre de Compostela; ‘Campo de las Estrellas”). Bajo la maleza, al pie de un roble, se encontró un altar con tres monumentos funerarios. Uno de ellos guardaba en su interior un cuerpo degollado con la cabeza bajo el brazo. A su lado, un letrero rezaba: Aquí yace Santiago, hijo del Zebedeo y de Salomé.
El religioso, por revelación divina, atribuyó los restos óseos a Santiago, Teodoro y Atanasio, dos de los discípulos del Apóstol. Este informó del descubrimiento al rey  Alfonso II el Casto, que, tras visitar el lugar, nombró al Apóstol patrón del reino y mandó construir una iglesia en su honor. Pronto se extendió por toda Europa la existencia del sepulcro santo gallego y el apóstol Santiago se convirtió en el gran símbolo de la Reconquista española. El rey de Asturias fue solo el primero de toda la marea de peregrinos que vinieron después al Camino de Santiago.